Löslichen Guanylatzyklase

Hildegard Hübner Kann 13, 2016 L 16 0
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Lösliche Guanylatzyklase ist die einzige bekannte Rezeptor für Stickstoffmonoxid, NO. Es ist löslich, das heißt vollständig intrazellulär. Insbesondere wird dieses Enzym in Vasodilatation beteiligt. Beim Menschen wird es durch die Gene GUCY1A2, GUCY1A3, GUCY1B2 und GUCY1B3 kodiert.

Es wird unter EG-Nummer 4.6.1.2 klassifiziert.

Struktur

sGC ist ein Heterodimer aus einer alpha und einer Häm-bindenden beta-Untereinheiten zusammengesetzt ist. Jede Untereinheit besteht aus vier Domänen: eine N-terminale HNOX Domäne, eine PAS-ähnliche Domäne, eine Coiled-coil-Domäne und eine C-terminale katalytische Domäne. Die Säugetier-Enzym enthält ein Häm pro Dimer, mit einer proximalen Histidin-Liganden in der HNOX Domäne des beta-Untereinheit 1 entfernt. In ihrer Fe Form ist dies Hämeinheit das Ziel von Stickstoffmonoxid, das durch Endothelzellen nach geeigneter Stimulierung synthetisiert wird. Bindung von Stickoxid an das Häm zu einer Aktivierung der C-terminalen katalytischen Domäne, die cGMP aus GTP produziert.

Die HNOX Domäne des beta-Untereinheit der sGC enthält die prothetische Häm-Gruppe und ist Teil einer Familie von verwandten Proteinen Sensor über einen breiten Bereich von Organismen gefunden. Die HNOX Domäne verwendet die gebundene Häm zu gasförmigen Liganden, wie Stickstoffmonoxid, Sauerstoff und / oder möglicherweise Kohlenmonoxid erfassen. Während die HNOX Domäne der sGC hat keine verfügbaren Struktur wurden mehrere bakterielle HNOX Domänen kristallisiert.

sGC enthält auch eine regulatorische Domäne PAS-Typ. Benannt nach den ersten drei Proteine, in denen es die PAS-Domäne zu finden ist ein Sensor-Domäne, die in einer großen Vielzahl von Proteinen gefunden worden ist, und kann in Verbindung mit einer Vielzahl von prosthetischen Gruppen als Sensor für eine Vielzahl von Bedingungen zu arbeiten, einschließlich Licht, oxidativem Stress, oder zweiatomigen Gasen. Im Fall der sGC die PAS-Domäne vermittelt Heterodimerbildung und können vom HNOX Domäne zur katalytischen Guanylatcyclase Domäne eine Rolle bei der Signalausbreitung zu spielen. Während der PAS-Domäne von sGC keinen verfügbaren Struktur hat der PAS-Domäne eines Proteins mit hoher Sequenzhomologie zu sGC kristallisiert.

Die PAS-Domäne der sGC durch eine verlängerte Coiled-Coil-Region, die ein Segment bezeichnet einen Signalisierungs Helix, die in einer Vielzahl von Signalproteinen gefunden wird, enthält, gefolgt. Die Kristallstruktur der Coiled-Coil-Region der sGC beta-Untereinheit wurde bestimmt.

Die 250-Reste-Guanylatcyclase-Domäne am C-Terminus von sGC ist hoch in lösliche und membrangebundene Guanylylcyclasen und teilt eine signifikante Homologie mit den katalytischen Domänen von vielen Adenylylcyclasen konserviert. Im Jahr 2008 wurden die ersten Strukturen eines bakteriellen Guanylatzyklase-Domäne und einer sGC Guanylatcyclase katalytische Domäne berichtet. Ende 2009 wurde die Kristallstruktur eines menschlichen katalytischen Domäne Guanylatcyclase, dass der Beta-Untereinheit, wurde berichtet.

Die vollständige Struktur der zusammengefügten Bereiche der sGC, bleibt zu bestimmen.

Regulierung

No Leads, mindestens 200-fachen Anstieg der sGC-Aktivität. Da Stickstoffmonoxid hat eine teilweise gefüllte pi * -Orbital, Rückbindung bevorzugt einen gebogenen Geometrie für die Häm-NO-Komplexes. NO hat einen starken trans-Effekt, bei dem die Histidin-Eisen-Bindung geschwächt wird, wenn keine Bindung delocalizes Elektronen zur dz2 Orbital in Richtung des axialen Liganden. So Stickstoffmonoxid bindende Eisen Häm am distalen Position gibt einen His-Fe-NO-Komplex, der zu einem 5-Koordinate Fe-NO-Komplex zerfällt. Allerdings hat die Identifizierung von zwei verschiedenen abhängigen Prozesse in sGC-Aktivierung zu Spekulationen geführt, dass eine proximale NO ist für Histidin Verschiebung verantwortlich, was einen Zwischen 6-Koordinate NO-Fe-NO-Komplex. Je nach Produktkonzentration kann die Zwischen dann distanzieren entweder eine von zwei 5-Koordinate bildet, desto aktiver distaler NO ligierten Form oder der weniger aktive proximal NO ligierten Form. Eine alternative Hypothese besagt, dass eine zweite, Nicht-Häm-Bindungsstelle Konten für den zweiten NO abhängige Aktivierungsprozess, um den vollständig aktives Enzym zu geben.

Unter den Bedingungen von oxidativem Stress, können FesGC oxidiert und verliert seine Häm. Häm-freien nicht mehr auf NO, aber reagieren auf so genannten sGC-Aktivator-Verbindungen. Letztere binden an die leere Hämtasche und aktivieren das Enzym in ähnlicher Weise auf die Aktivierung FesGC durch NO.

Zusätzlich enthält sGC eine allosterische Stelle, an der sGC-Stimulatoren zu binden. Sie verstärken NO-sGC-Signalisierung, so dass die Unter maximal wirksamen Konzentrationen von NO erreichen eine maximale Aktivierung der sGC. Auf ihre eigenen, haben sGC Stimulatoren nur einen marginalen Effekt auf die sGC.

Lösliche GC als Target

Ab April 2008 sind zwei Medikamente Aktivierung sGC in Untersuchung für die Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie: Cinaciguat und Riociguat.

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