Periode

Fred Kopf April 7, 2016 P 0 0
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Periode ein Gen auf dem X-Chromosom von Drosophila melanogaster entfernt. Schwingungen in Ebenen sowohl pro Transkript und seine entsprechende Protein pro eine Zeitdauer von etwa 24 Stunden, und spielen eine zentrale Rolle in den molekularen Mechanismus des Drosophila biologische Uhr fahren zirkadianen Rhythmen in Schlüpfen und der Bewegungsaktivität zusammen. Mutationen in der pro-Gen kann verkürzen, zu verlängern und sogar die Zeit des zirkadianen Rhythmus abzuschaffen.

Erkenntnis

Die Frist Gen und drei Mutanten wurden in einem EMS-Mutagenese-Bildschirm von Ronald Konopka und Seymour Benzer 1971 isoliert Die Pro, Pro und Pro-Mutationen wurden gefunden, um sich gegenseitig ergänzen, so wurde der Schluss gezogen, dass die drei Phänotypen waren aufgrund von Mutationen in dasselbe Gen. Die Entdeckung von Mutanten, die die Zeit der zirkadianen Rhythmen in Schlüpfen und Bewegungsaktivität verändert zeigte die Rolle des pro-Gen in der Uhr selbst und nicht einem Ausgangspfad. Die Frist Gen wurde zuerst im Jahr 1984 von Michael Rosbash und Kollegen sequenziert. Im Jahr 1998 wurde entdeckt, dass je produziert zwei Transkripte, die sowohl codieren die PER-Protein.

Funktion

Circadiane Uhr

Bei Drosophila pro mRNA-Spiegel oszillieren mit einer Periode von etwa 24 Stunden und erreichte während des frühen subjektiven Nacht. Die pro Produkt pro schwingt auch mit einem fast 24 Stunden und erreichte etwa sechs Stunden nach der pro-mRNA-Spiegel in der Mitte subjektive Nacht. Wenn PER Spiegel zu erhöhen, die Hemmung der pro Transkription erhöht, eine Senkung der Protein-Ebene. Da jedoch PRO-Protein kann nicht direkt an die DNA binden, sie nicht direkt beeinflussen, seine eigene Transkription; Alternativ es hemmt ihre eigene Aktivatoren. Nach PRO wird aus je mRNA produziert, dimerisiert mit Timeless und die Anlage geht in den Zellkern und hemmt die Transkriptionsfaktoren der pro und Tim, die CLOCK / CYCLE Heterodimer. Diese Uhr / CYCLE Komplex fungiert als Transkriptionsaktivator für pro und tim durch Bindung an spezifische Enhancer ihrer Veranstalter. Daher Hemmung von CLK / CYC senkt per und tim mRNA-Spiegel, die wiederum niedriger die Ebenen der PER und TIM. Nun ist Crypto ein lichtempfindliches Protein, das TIM in Gegenwart von Licht hemmen. Wenn TIM ist nicht mit PRO, einem anderen Protein, Doubletime oder DBT komplexiert, phosphoryliert und PRO, Targeting es für den Abbau.

Bei Säugetieren ist eine analoge Transkriptions-Translations-negativen Rückkopplungsschleife beobachtet. Übersetzt aus den drei Säugerhomologen des Drosophila-per, dimerisieren die drei PER Proteine ​​über ihre PAS-Domänen mit zwei Cryptochrom-Proteine, um eine negative Element der Uhr zu bilden. Dies PER / CRY komplexe Bewegungen in den Kern nach der Phosphorylierung durch CK1-epsilon und hemmt die CLK / BMAL1 Heterodimer, den Transkriptionsfaktor, der an die E-Kästen der drei je zwei cry Promotoren durch basische Helix-Loop-Helix-DNA gebunden ist, -Bindung Domains.

Die Säugetier Periode 1 und die Periode 2-Gene spielen eine Schlüsselrolle in photoentrainment der circadianen Uhr auf Lichtimpulse. Dies wurde zuerst im Jahr 1999, wenn Akiyama et al gesehen. zeigte, dass mPer1 ist für Phasenverschiebungen durch Licht oder Glutamatfreisetzung induzierte notwendig. Zwei Jahre später, Albrecht et al. fanden genetische Beweise, um dieses Ergebnis zu unterstützen, als sie entdeckten, dass mPer1 Mutanten sind nicht in der Lage, um die Uhr in Antwort auf eine Late-Night-Lichtpuls, und dass mPer2 Mutanten voran nicht in der Lage, um die Uhr in Reaktion auf eine frühe Nacht Lichtimpuls zu verzögern. So sind mPer1 und mPer2 notwendig für das tägliche Rückstellung der circadianen Uhr zur normalen Umgebungslicht Cues.

Pro hat sich auch bei der Regulierung von mehreren Ausgabeprozesse der biologischen Uhr, einschließlich zusammenpassenden Aktivität und oxidativen Stress-Reaktion, durch pro Mutation und Knockout-Experimenten beteiligt.

Drosophila melanogaster hat natürlich vorkommende Variation Thr-Gly-Wiederholungen, die entlang einer Breiten Rückgang auftritt. Fliegt mit 17 Thr-Gly-Wiederholungen sind häufiger in Südeuropa gefunden und 20 Thr-Gly-Wiederholungen sind häufiger in Nordeuropa gefunden.

Nicht circadian

Zusätzlich zu ihren Funktionen circadian hat pro auch in einer Vielzahl von anderen nicht-circadian Prozessen in Verbindung gebracht.

Die Säuger Periode 2-Gen spielt eine wichtige Rolle beim Tumorwachstum in Mäusen; Mäuse mit einer mPer2 knockout zeigen eine signifikante Zunahme der Tumorentwicklung und eine deutliche Abnahme bei der Apoptose. Dies wird vermutlich durch mPer2 circadian Deregulierung der gemeinsamen Tumorsuppression und Regulation des Zellzyklus-Genen, wie zum Beispiel Cyclin D1, Cyclin A, Mdm-2 und Gadd45α sowie den Transkriptionsfaktor c-myc, die direkt durch gesteuerte verursacht werden zirkadiane Regulatoren durch E-Box-vermittelten Reaktionen. Darüber hinaus mPer2 Knockout-Mäuse zeigen eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Gammastrahlung und Tumorentwicklung, weitere Verwicklung mPer2 bei der Krebsentstehung durch seine Regulation der DNA-Schaden-responsive Wege. Somit kann circadian Steuerung von Takt gesteuert Gene, die in der Zellwachstumskontrolle und DNA-Schadensantwort funktionieren die Entwicklung von Krebs in vivo beeinflussen.

Pro hat sich gezeigt, notwendig und ausreichend für die Langzeitgedächtnisbildung in Drosophila melanogaster zu sein. pro-Mutanten zeigen Mängel LTM Bildung, die mit dem Einführen eines Transgens pro gerettet werden kann und verbesserte mit Überexpression des pro-Gen. Diese Antwort ist in Mutationen der anderen Uhren-Gene fehlen. Untersuchungen zeigen, dass die synaptische Übertragung durch pro-exprimierenden Zellen ist notwendig für LTM Retrieval.

Pro hat auch gezeigt, dass die Lebensdauer der Fruchtfliege erstrecken, was auf eine Rolle bei der Hautalterung. Dieses Ergebnis ist jedoch immer noch umstritten, wie die Experimente nicht erfolgreich von einer anderen Arbeitsgruppe wiederholt.

Bei Mäusen hat sich gezeigt, dass es eine Verbindung zwischen per2 und bevorzugte Alkoholkonsum. Der Alkoholkonsum hat auch zur Verkürzung der freilauf Zeitraum in Verbindung gebracht worden. Die Wirkung des Alkoholismus auf PER1 und per2 Gene auch für die Depression mit Alkohol als auch die individuelle Neigung zu Rückfällen in den Alkoholismus verbunden.

Säugerhomologen des pro

Bei Säugetieren gibt es drei pro Familie Gene bekannt: PER1, PER2 und PER3. Die Säugetier molekulare Uhr besitzt Homologen an die Proteine ​​in Drosophila gefunden. Ein Homolog des CLOCK spielt die gleiche Rolle im menschlichen Takt und CYC wird von BMAL1 ersetzt. CRY hat zwei menschlichen Homologen, CRY1 und CRY2. Ein Rechenmodell für Modell wurde von Jean-Christophe Leloup und Adam Goldbeter entwickelt, um die Rückkopplungsschleife, die durch die Wechselwirkungen zwischen diesen Proteinen und Genen, einschließlich der pro-Gen und pro Protein zu simulieren.

Die menschlichen Homologe zeigen Sequenz und Aminosäureähnlichkeit zu Drosophila PER und dem PAS-Domäne und Kernlokalisierungssequenzen, die Drosophila Per enthalten ebenfalls. Die menschlichen Proteine ​​rhythmisch in den suprachiasmatischen Kern sowie Bereiche außerhalb des SCN ausgedrückt. Darüber hinaus, während Drosophila PER bewegt zwischen dem Zytoplasma und dem Kern ist Säugetier PER mehr compartmentalized: mPer1 lokalisiert hauptsächlich zum Kern und mPer2 in das Zytoplasma.

Klinische Bedeutung

Familiäre vorverlagerten Schlafphasen-Syndrom bekannt, mit Mutationen im Säugetier Per2 Gen zugeordnet sein. Menschen, die an der Erkrankung haben einen kürzeren Zeitraum und fortgeschrittenen Phase, wo sie gehen, um am frühen Abend schlafen und aufwachen vor Sonnenaufgang. Im Jahr 2006, ein Labor in Deutschland identifiziert bestimmte phosphorylierte Reste von PER2, die in Menschen, die unter der FASPS mutiert sind. Chrono wird manchmal als eine Behandlung verwendet wird, als ein Versuch, um die Phase der einzelnen Taktzyklen unter Verwendung von hellem Licht zu verändern.

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