Pleconaril

Robin Mencke Kann 13, 2016 P 7 0
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Pleconaril ist ein antivirales Medikament derzeit von Schering-Plough für die Prävention von Asthma-Exazerbationen und Erkältung Symptome bei Patienten zu Picornavirus Atemwegsinfektionen ausgesetzt entwickelt. Pleconaril ist orales Medikament, das gegen Viren in der Familie Picornaviridae, einschließlich Enterovirus und Rhinovirus aktiv ist.

Geschichte

Pleconaril wurde ursprünglich von Sanofi-Aventis entwickelt und zur VIROPHARMA 1997 VIROPHARMA lizenziert weiterentwickelt, und legte eine New Drug Application in die Vereinigten Staaten Food and Drug Administration im Jahr 2001. Der Antrag wurde abgelehnt, unter Berufung auf Sicherheitsbedenken; und VIROPHARMA re-lizenziert es an Schering-Plough im Jahr 2003. Die klinischen Phase-II-Studie wurde in 2007 komplett Pleconaril Intranasalspray hatte klinischen Phase-II-Studie zur Behandlung der Erkältung Symptome und Asthma Komplikationen erreicht. , Noch aber die Ergebnisse berichtet werden.

Wirkmechanismus

Pleconaril in Enteroviren, verhindert das Virus aus Belichten ihre RNA und in Rhinoviren verhindert, dass der Virus aus sie sich an der Wirtszelle. Humanen Rhinoviren enthalten vier Strukturproteine ​​bezeichnet VP1-VP4. Proteine ​​VP1, VP2 und VP3 sind acht gestrandet antiparallelen β-Fässern. VP4 ist eine erweiterte Polypeptidkette auf der Virushülle Innenfläche. Pleconaril bindet an eine hydrophobe Tasche in der VP1-Protein. Pleconaril in virale Anordnung gezeigt worden, die mit viralen Partikeln zu verbinden. Durch nicht-kovalente, hydrophobe Wechselwirkungen kann Verbindungen zu der hydrophoben Tasche binden. Aminosäuren in Positionen Tyr152 und Val191 sind ein Teil des VP1 Arzneimittelbindungstasche.

In Coxsackievirus korreliert Pleconaril Effizienz, die Anfälligkeit CVB3 mit der Aminosäure an der Position 1092 in der hydrophoben Tasche. Aminosäure 1092 in der Nähe des zentralen Rings von Kapsid Bindemitteln. Die Bindung von Pleconaril in der hydrophoben Tasche schafft Konformationsänderungen, die die Steifigkeit des Virions erhöht und verringert die Virionen "Fähigkeit, mit seinem Rezeptor in Wechselwirkung treten. Medikamente binden mit dem methylisoxazol Ring nahe am Eingang der Tasche in VP1, der 3-fluromethyl Oxadiazolring am Ende der Tasche und dem Phenyl-Ring in der Mitte der Tasche.

Klinische Versuche

Die Ergebnisse von zwei randomisierten, doppelblinden, Placebo-Studien festgestellt, Pleconaril Behandlung könnte Patienten mit Erkältungen aufgrund Picornaviren profitieren. Die Teilnehmer an den Studien wurden gesunde Erwachsene aus Kanada und den Vereinigten Staaten, mit selbst diagnostiziert Erkältungen, die innerhalb von 24 Stunden Probe Einschreibung stattgefunden hatte. Die Teilnehmer wurden nach dem Zufallsprinzip ein Placebo oder zwei 200-mg-Tabletten gegeben zu drei Mal für fünf Tage täglich nehmen. Um die Absorption zu erhöhen wurde empfohlen, nach einer Mahlzeit eingenommen werden. Um die Wirksamkeit der Pleconaril überwachen verzeichnete Teilnehmer die Schwere ihrer Symptome und Nasenschleimhautproben wurden bei Immatrikulation, Tag 3, Tag 6 und Tag 18. Die beiden Studien hatten insgesamt 2096 beteiligt und mehr als 90% beendeten die Studie erhalten. Der häufigste Grund für einen Teilnehmer nicht Abschluss der Studie war eine Nebenwirkung. Pleconaril Behandlung zeigten eine Verringerung der Nase weht, Schlafstörungen, und weniger kalte verwendeten.
Eine andere Studie zeigte mehr als 87% der Virusisolate in der Zellkultur wurden durch Pleconaril gehemmt. In 0,7% der Placebo-Gruppe und 10,7% der Pleconaril Gruppe wurden Virusvarianten erkannt. Von den beiden Isolaten ein Thema aus der Placebo-Gruppe hatten einen resistenten Viren in Zellkultur zu Pleconaril. Der andere Stamm empfindlich gegen den Wirkstoff. Die Pleconaril Gruppe hatte 21 Virusstämme, die anfällig geblieben. Widerstands Stämme wurden in 7 Pleconaril Patienten gefunden.

Widerstand

Im humanen Rhinoviren Mutationen in Aminosäuren an den Positionen 152 und 191 verringern den Wirkungsgrad Pleconaril. Der resistente HRV haben Phenylalanin an Position 152 und Leucin an Position 191. In-vitro-Studien haben eine Resistenz gegen Pleconaril gezeigt kann austreten. Das Wildtyp-Widerstand Frequenz auf Pleconaril war etwa 5X10 ^ -5. Coxsackievirus B3-Stamm Nancy und andere Mutanten tragen Aminosäure-Substitutionen an Position 1092 der Ile1092- & gt; Leu1092 oder Ile1092- & gt; Met in VP1. Die Ile- & gt; Leu Mutation verursacht vollständige Resistenz gegen Pleconaril. Die Studie ergab, Widerstand der CVB3 zu Pleconaril durch Substitution des zentralen Phenylgruppe überwunden werden. Methyl und Brom Substitutionen erzeugt eine Zunahme von Pleconaril Aktivität gegen empfindliche und resistente Stämme. Aminosäuresubstitutionen in der hydrophoben Tasche und Rezeptorbindungsregion der viralen Capsid-Proteine ​​wurden gezeigt, um eine Wirkung gegen die Empfindlichkeit von Kapsid Bindungs ​​Virostatika haben.

Nebenwirkungen von Pleconaril

Die US Food and Drug Administration abgelehnt Pleconaril im Jahr 2002 wegen der Nebenwirkungen. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren leicht bis mittelschwer Kopfschmerzen, Durchfall und Übelkeit. Einige Frauen wurden mit Symptomen von Schmierblutungen zwischen den Perioden. Menstruationsunregelmäßigkeiten wurden von 3,5% der 320 Pleconaril behandelten Frauen mit oralen Kontrazeptiva und von keiner der 291 mit Placebo behandelten Frauen berichteten. In der klinischen Studie wurden zwei Frauen schwanger aufgrund der Drogen stören hormonellen Empfängnisverhütung. Andere Patienten haben schmerzhafte Entzündung der Nase beschrieben. Ein weiterer Nebeneffekt der Pleconaril Arzneimittelstudien war die Aktivierung von Cytochrom P-450 3A Enzyme.

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