Presenilin

Reimund Hitler Juli 31, 2016 P 1 0
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Preseniline sind eine Familie von verwandten Multipass-Transmembran-Proteine, die als Teil der gamma-Sekretase intramembranären Proteasekomplex fungiert. Sie wurden zuerst in Bildschirme für Mutationen, die früh einsetzende Formen der familiären Alzheimer-Krankheit von Peter St. George-Hyslop an der Forschungsstelle für Neurodegenerative Erkrankungen an der Universität von Toronto an der Universität von Cambridge identifiziert, und jetzt auch. Wirbeltiere haben zwei Presenilin-Genen, genannt PSEN1 die Presenilin 1 und PSEN2 kodiert, das für Presenilin 2. Beide Gene zeigen die Erhaltung der Arten, mit wenig Unterschied zwischen Ratte und Mensch Preseniline. Fadenwurms C. elegans hat zwei Gene, die die Preseniline ähneln und erscheinen funktionell ähnlich, sel-12 und hop-1.

Preseniline laufen Spaltung in einer alpha-helikalen Bereich eines der cytoplasmatischen Schleifen zu produzieren eine größere N-terminale und eine kleinere C-terminale Fragment die zusammen einen Teil der funktionalen Proteins. Spaltung von Presenilin 1 durch eine Mutation, welche den Verlust von Exon 9 verursacht, und führt zu einem Verlust der Funktion verhindert werden. Preseniline spielen eine Schlüsselrolle bei der Modulation der intrazellulären Ca in präsynaptischen Neurotransmitterfreisetzung und Langzeit-Potenzierung Induktion beteiligt.

Dominant Mutationen in den Genen, die Proteine ​​kodieren Presenilin sind die häufigste Ursache für familiäre früh einsetzende Alzheimer-Krankheit.

Struktur

Die Struktur des Presenilin-1 ist noch umstritten, auch wenn neuere Forschung hat eine weithin akzeptierte Modell produziert. Wenn zum ersten Mal entdeckt wurde die PSEN1 Gen Hydrophobizitätsanalyse der vorhergesagt, dass das Protein würde zehn Transmembrandomänen enthalten, unterzogen. Alle bisherigen Modelle vereinbart, dass die ersten sechs mutmaßliche Transmembranregionen überqueren die Membran. Diese Bereiche entsprechen den N-terminalen Fragment von PS-1, aber die Struktur des C-terminalen Fragments wurde umstritten. Eine aktuelle Arbeit von Spasic et al. ist ein starker Hinweis eines neun Transmembranstruktur mit Spaltung und Montage in die gamma-Sekretase-Komplex vor der Insertion in die Plasmamembran. , Denn dies ist ein Protein mit einer großen Anzahl von hydrophoben Bereichen ist es jedoch unwahrscheinlich, dass Röntgenkristallographie wird endgültigen Beweis für die Struktur bereitzustellen.

Die Struktur des Presenilin-1 C-terminale katalytische Fragment wurde unter Verwendung von Lösungs-NMR bestimmt. Er besteht aus alpha-Helices und ist 176 Aminosäuren lang. Es wurde festgestellt, dass Alzheimer-Patienten tragen Mutationen in den Presenilin-Proteine. Diese Informationen wurden in der Proteindatenbank gefunden

Funktion

Die meisten Fälle von Alzheimer-Krankheit nicht erblich. Allerdings gibt es eine kleine Untergruppe von Fällen, die ein früheres Einsetzen und haben eine starke genetische Element. Bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit, können Mutationen in den Presenilin-Proteine ​​oder der Amyloid Precursor Protein gefunden werden. Die Mehrzahl dieser Fälle tragen mutierte Presenilin-Genen. Ein wichtiger Teil des Krankheitsverlaufs bei Alzheimer-Krankheit ist die Ansammlung von Amyloid-beta-Protein. Aß zu bilden, muss APP durch zwei Enzyme, beta-Sekretase und Gamma-Sekretase geschnitten werden. Presenilin ist die Teilkomponente Gamma-Sekretase, die zum Schneiden von APP verantwortlich ist.

Gamma-Sekretase APP kann an mehreren Punkten in einem kleinen Bereich des Proteins, der in Aß verschiedener Länge führt zu schneiden. Die mit der Alzheimer-Krankheit Längen 40 und 42 Aminosäuren lang. Aß 42 eher aggregieren, um Plaques im Gehirn als A & bgr; 40 Presenilin-Mutationen führen zu einer Erhöhung im Verhältnis von A & bgr; 42 hergestellten Aß 40 verglichen zu bilden, obwohl die gesamte Menge von A & bgr hergestellt konstant bleibt. Dies kann durch verschiedene Wirkungen der Mutationen auf Gamma-Sekretase sind. Preseniline außerdem bei der Verarbeitung der Kerbe, ein wichtiges Entwicklungs Protein beteiligt ist. Mäuse, die die PS1-Gen ausgeknockt sterben früh in der Entwicklung von Entwicklungsstörungen ähnlich denen gefunden, wenn Kerbe ist gestört.

Die Gene, die für die Preseniline wurden durch Verknüpfung Studien unter Verwendung von in familiären Fällen Alzheimer vorliegenden Mutationen im Jahr 1995 gefunden.

Die genetische Deaktivierung Preseniline in hippokampalen Synapsen hat die Langzeitpotenzierung durch theta Inaktivierung in Präsynapse aber nicht die Postsynapse kurzfristigen Plastizität und synaptischen Erleichterung Beeinträchtigung verursacht gezeigt selektiv beeinflusst. Die Freisetzung von Glutamat wurde auch in präsynaptischen Enden von Prozessen, die Modulation der intrazellulären Ca Mitteilung beinhalten reduziert. Dies wurde bereits vorgeschlagen, "stellen einen allgemeinen Mechanismus, der konvergente Neurodegeneration".

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