Protein-Inhibitor des aktivierten STAT

Geert Bülow Juli 26, 2016 P 1 0
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Protein-Inhibitor von aktiviertem STAT, auch E3 SUMO-Protein-Ligase PIAS bekannt, ist ein Protein, das die Transkription in Säugern reguliert. PIAS-Proteine ​​wirken als Transkriptions Co-Regulatoren mit mindestens 60 verschiedenen Proteinen, um entweder zu aktivieren oder die Transkription. Die Transkriptionsfaktoren STAT, NF-kB, sind p73 und p53 unter den vielen Proteinen, die in Wechselwirkung mit PIAS.

PIAS1, PIAS2, PIAS3 und PIAS4: Die sieben Proteine, die an der Säugetier PIAS Familie gehören werden von vier Genen codiert. Neben PIAS1, kodiert für jedes Gen zwei Proteinisoformen. Homologe von PIAS Proteine ​​in anderen Eukaryonten, einschließlich Zimp / dPIAS in Drosophila melanogaster und zfPIAS4a im Zebrafisch gefunden worden. SIZ1 und SIZ2 wurden zwei Homologe in Hefe identifiziert.

PIAS Proteine ​​enthalten jeweils konservierten Domäne und Motiv des PIAS-Protein-Familie, mit wenigen Ausnahmen. Die bekannten Funktionen dieser Domänen und Motive sind ähnlich unter allen PIAS Proteinfamilienmitglieder. Diese Funktionen umfassen, wie E3 SUMO-Protein-Ligasen während SUMOylierung, die ein wichtiger Prozess in der Transkriptionsregulation ist zu handeln. Gegenwärtig weniger ist über die Struktur höherer Ordnung von PIAS Proteine ​​bekannt. Die dreidimensionale Proteinstrukturen PIAS2, PIAS3 und SIZ1 wurden erst kürzlich gelöst.

PIAS Proteinen gibt es Anwendungsmöglichkeiten in der Krebsbehandlung und Prävention. Sie können auch eine wichtige Rolle bei der Regulierung des Immunsystems Antworten.

Erkenntnis

Die Entdeckung der PIAS3 wurde erstmals 1997 veröffentlicht Die Entdeckung wurde gemacht, während der JAK-STAT Signalweg wurde untersucht. Die Entdeckung von anderen PIAS Proteine, einschließlich PIAS1, PIASxα, PIASxβ und PIASy wurde das folgende Jahr. Die Interaktion zwischen Statistiken und PIASs wurde von der Hefe-Zwei-Hybrid-System aus. PIAS Proteine ​​wurden auf der Basis ihrer Fähigkeit zur Hemmung STAT gestattet. Beispielsweise inhibiert PIAS1 STAT1 und STAT3 PIAS3 inhbited.

Als entdeckt wurde, dass PIAS Proteinen weit mehr als nur hemmen STATs haben, wurde vorgeschlagen, dass die PIAS Abkürzung sollte Pleiotrope Interacter Verbunden mit SUMO die aufgrund der Assoziierung mit SUMO Proteinen stehen. Zusätzlich ist E3 SUMO-Protein-Ligase PIAS ein alternativer Name für PIAS Proteinen.

Die Entdeckung der PIAS3L, eine Isoform von PIAS3, wurde im Jahr 2003 Darüber hinaus veröffentlicht, war die Entdeckung der PIASyE6- 2004 veröffentlicht Es ist eine Isoform von PIASy, die nicht Exon 6 enthält.

Arten von PIAS Proteine

Die folgende Tabelle listet die sieben bekannten Proteine, die an der Säugetier PIAS Proteinfamilie gehören. Durch alternatives Spleißen, einige PIAS proteinkodierenden Gene kodieren mehrere Proteinprodukte genannt Isoformen. PIAS1 ist das einzige Gen dieser Familie, die keine Isoformen kodieren ist.

Homologen

Homologe von PIAS Proteine ​​in anderen Eukaryoten gefunden worden, und einige sind nachfolgend aufgeführt:

  • Zimp / dPIAS in Drosophila melanogaster
  • zfPIAS4a im Zebrafisch
  • SIZ1 und SIZ2 in Hefe

Funktionen

PIAS Proteine ​​tragen zur Kontrolle der Genexpression und können transkriptionale Co-Regulatoren in Betracht gezogen werden. Während PIAS Proteine ​​interagieren mit mindestens 60 verschiedenen Proteinen an der Transkription beteiligt, sie sind bekannt als E3 SUMO-Protein-Ligasen zu handeln. Im Wesentlichen die RING-Finger-ähnlichen zinkbindende Domäne der PIAS Protein hilft bei der Befestigung eines SUMO-Proteins an die Zieltranskriptionsfaktor. Befestigung eines SUMO-Proteins an die Ziel ermöglicht Protein-Protein-Wechselwirkung zwischen PIAS und dem Transkriptionsfaktor. Diese Wechselwirkung kann entweder hochreguliert oder herunterreguliert Transkription. Zum Beispiel wurde die Aktivität des Transkriptionsfaktors p53 stimuliert, nachdem es durch PIASy sumoylierten. Im Gegensatz dazu wurde die Aktivität des Transkriptionsfaktors p73 unterdrückt, nachdem es von PIAS1 sumoylierten. Eine Funktion des PIAS Proteinen ist, Transkriptionsregulatoren, verschiedene Kammern innerhalb des Nukleus der Zelle zu verlegen.

PIAS-Proteine ​​spielen auch eine Schlüsselrolle bei der Doppelstrang-DNA-Reparaturpause. Die Exposition gegenüber UV-Licht, Chemikalien und ionisierende Strahlung können DNA-Schäden verursachen, und die meisten schaden Art von DNA-Schäden ist eine Doppelstrang-Bruch. PIAS1, PIAS3 und PIAS4 haben gezeigt, dass Proteine ​​an den Ort des Schadens zu rekrutieren und zu fördern Reparatur.

Zusätzlich PIAS Proteine ​​sind wichtige Transkriptions Co-Regulatoren des JAK / STAT-Signalweges. Interaktion PIAS Protein mit STAT-Signalisierung erfordert Tyrosinphosphorylierung von STAT-Proteine. Zusätzlich bindet PIAS1 bevorzugt an un-methylierten STAT1. Obwohl der genaue Mechanismus ist nicht klar, PIAS1 und PIASy sowohl hemmen STAT1-Signalisierung. PIAS3 wurde gefunden, STAT3 Signalisierungs spezifisch hemmen nach Stimulation durch das Cytokin IL-6. Auch ist es bekannt, dass PIAS1 NF- & kgr; B-Aktivität bei Stimulierung inhibieren Zytokins TNF und LPS-Endotoxin.

Struktur

Die dreidimensionale Proteinstrukturen von PIAS2, PIAS3 und PIAS-like protein SIZ1 waren vor kurzem mit Hilfe der Röntgenkristallographie gelöst. Die Strukturen der PIAS2 und PIAS3 wurden in der Structural Genomics Consortium in 2012 und 2013, jeweils von A. Dong et al aufgeführt. Details des SIZ1 Struktur wurden von Ali A. Yunus und Christopher D. Lima im Jahr 2009 veröffentlicht.

Vier PIAS Domänen und zwei PIAS Motive wurden identifiziert. Sie umfassen die N-terminalen Gerüstanheftungsregion Faktor-A / B, acinus und PIAS Domäne, die Pro-Ile-Asn-Ile-Thr-Motiv, das RING-Finger-wie Zink-bindende Domäne, die stark sauren Domäne, die SUMO- Interaktion Motiv und die Serin / Threonin-reichen C-terminalen Region.

SAP

Die N-terminale Gerüstanheftungsregion Faktor-A / B, acinus und PIAS Domäne wird in allen PIAS Proteinen. Es besteht aus vier alpha-Helices besteht. Es bindet an Bereichen von Chromatin, die reich an Adenin und Thymin sind. Diese A / T-reichen Regionen sind als Matrix-Befestigungsbereiche bekannt. Einmal gebunden, die Matrix-Befestigungsbereiche Ankerschlaufen des Chromatins auf die Kernmatrix. Die Kernmatrix ist eine Struktur im Zellkern, wo es wird angenommen, dass der Transkriptionsregulation erfolgt. SAP bindet auch an p53.

Jede SAP-Domäne enthält eine LXXLL Aminosäuremotiv. L = Leucin und X = eine beliebige Aminosäure. Dieses Motiv wird verwendet, um den nuklearen Rezeptoren binden. Nuklearen Rezeptoren sind Transkriptionsfaktoren, die die Transkription regulieren bei Ligandenbindung.

PINIT

Die Pro-Ile-Asn-Ile-Thr-Motiv wurde PIAS3L, eine Isoform von PIAS3 entdeckt. PIAS Proteine ​​neigen dazu, hin und her zwischen dem Zellkern und Zytosol gehen, wie sie ihre Tätigkeit ausüben. PINIT benötigt wird, um PIAS3 und PIAS3L um den Nucleus zu lokalisieren.

PIASy hat einen kleinen Unterschied in der PINIT Motiv: Leucin anstelle des zweiten Isoleucin. Weiterhin ist die PINIT Motiv nicht in PIASy Isoform PIASyE6- gefunden. Diese Isoform, fehlt Exon 6 wird noch im Zellkern trotz fehlt die PINIT Motiv beibehalten. Der Grund dafür ist unbekannt.

RLD

Die RING-Finger-wie Zink-bindende Domäne ist in allen PIAS Proteine ​​vorhanden. RLD ist für PIAS Proteine ​​als E3 SUMO-Protein-Ligasen funktionieren. Es ist auch für eine erfolgreiche Interaktion mit anderen Proteinen notwendig. Seine dreidimensionale Struktur wird angenommen, ähnlich zu typischen RING-Finger-Domänen sein. Es enthält ein Histidinrest und fünf Cysteinreste

AD und SIM-

Die stark sauren Domäne, in allen PIAS Proteine ​​vorhanden, enthält ein SUMO-Interaktion Motiv. Die SIM-Motiv kann PIAS Proteine ​​benötigt, um genau zu erkennen und sich mit anderen SUMO-Proteine. Jedoch ist es nicht für E3 SUMO-Protein-Ligase-Aktivität benötigt auftreten. Die Funktion der stark saure Domäne ist unbekannt.

S / T

Serin / Threonin-reiche C-terminale Region ist nicht in allen PIAS Proteinen. PIASy und PIASyE6- sind die einzigen Mitglieder der PIAS-Proteinfamilie, die diese Region fehlt. Weiterhin ist die Länge dieser Region variiert unter PIAS Proteinisoformen. Die Funktion der Bereich S / T ist unbekannt.

Mögliche Anwendungen

Defekte in der DNA-Reparatur-System führen zu einer Prädisposition für die Entwicklung von Krebs. Zumindest einige der PIAS Proteine ​​sind in die DNA-Reparatur beteiligt, und insbesondere bei der Verbesserung der Reparatur von Doppelstrangbrüchen. In Zellkulturexpression von PIAS3 zeigten eine erhöhte Resistenz von HeLa-Zellen gegenüber ionisierender Strahlung. Dies deutet auf eine wichtige Rolle für PIAS3 der DNA-Reparatur. Zusätzlich eine Überexpression von PIAS3 inhibiert menschliche Lungenkrebszellwachstum in vitro und gerendert Krebszellen bis zu zwölf mal empfindlicher gegenüber Chemotherapeutika. Während die Hemmung der PIAS von siRNAs führte Krebszellen, die Zellproliferation zu beschleunigen und zeigen eine höhere Resistenz gegenüber Chemotherapeutika. In einer Studie der menschlichen Gehirngewebeproben von Patienten mit Glioblastoma multiforme, wurde PIAS3 Ausdruck gefunden im Vergleich zur Kontrollhirngewebe zu reduzieren. Die Hemmung der PIAS3 führte zu einer erhöhten Glioblastom Ausbreitung, während PIAS3 Expression gehemmt STAT-3-Signalisierung und Zellproliferation. Ferner können Patienten mit höheren BRCA1 lebten PIAS1 und PIAS4 für einen längeren Zeitraum in einer retrospektiven Studie des fortgeschrittenen Magenkrebspatienten.

Kontinuierliche Aktivierung der JAK-STAT-Wegs Krebs bei Menschen als auch weniger komplexe Organismen, wie Drosophila verursachen. Angesichts der vorläufigen Beweise und deren Auswirkungen auf wichtige Signalwege in Krebs beteiligt ist, kann PIAS Proteine ​​interessante Ziele für die Entwicklung von Behandlungen für Krebserkrankungen oder als Sensibilisatoren für Chemotherapeutika und Bestrahlung bei BRCA-defizienten Krebsarten.

Zusätzlich zu seiner Bedeutung in verschiedenen Krebsarten, die JAK-STAT-Signalweg spielt eine wichtige Rolle im menschlichen Immunantwort und insbesondere im Hinblick auf die adaptive Immunität. Klinischen Proof of Concept für die Nutzung der JAK-Inhibitoren für die Behandlung von Autoimmun- und Entzündungserkrankungen wurde von Pfizer tofacitinib, einer JAK-Inhibitor vor kurzem in den USA für die Behandlung von rheumatoider Arthritis zugelassen nachgewiesen. Zusätzlich tofacitinib wird derzeit für die Behandlung von Morbus Bechterew und Psoriasis-Arthritis, Psoriasis, atopische Dermatitis, und entzündlichen Darmerkrankungen untersucht.

Außerdem STAT1 und STAT2 sind wesentliche Faktoren in der zellulären antivirale und adapative Immunabwehr. PIAS Proteinen und anderen Regulierungsbehörden sind für die Homöostase und für die Feinabstimmung der Immunantwort notwendig. PIAS STAT Proteine ​​regulieren die Transkription durch verschiedene Mechanismen und genetische Studien an Nagern haben gezeigt, dass PIAS1 spielt eine wichtige physiologische Rolle in STAT1 Regulierung. Viele der 60 Proteine, die PIAS Proteinfamilie wird angenommen, dass die Interaktion mit immun sind regulatorische Faktoren.

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