Rhomboid Protease

Kersten Ebert Juli 26, 2016 R 6 0
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Die rautenförmigen Proteasen sind eine Familie von Enzymen, die in fast allen Arten existieren. Sie sind Proteasen: sie Polypeptidkette von anderen Proteinen zu schneiden. Diese proteolytische Spaltung irreversibel ist in Zellen, und eine wichtige Art der zellulären Regulation. Obwohl Proteasen sind eine der ältesten und am besten untersuchte Klasse von Enzym, Rauten gehören zu einer sehr viel vor kurzem entdeckte Art: die Intra Proteasen. Das Einzigartige an Intra Proteasen ist, dass ihre aktiven Stellen in der Lipiddoppelschicht von Zellmembranen vergraben, und sie andere Transmembranproteine ​​in ihrer transmembranen Domänen spalten. Über 30% aller Proteine ​​Transmembran-Domänen, und deren geregelten Verarbeitung oft großen biologischen Folgen. Dementsprechend Rauten regulieren viele wichtige zelluläre Prozesse und kann in einer Vielzahl von menschlichen Krankheiten beteiligt sein.

Intra Proteasen

Rauten sind intramembranären Serinproteasen. Die anderen Arten von Intra Protease Aspartyl- und Metallo-Proteasen sind. Preseniline und signalpeptidase artige Familie, die Intra Aspartylproteasen sind, spalten Substrate, die Notch-Rezeptor und die Amyloid-Vorläuferprotein, das bei der Alzheimer-Krankheit in Verbindung gebracht wird, umfassen. Die Seite-2-Protease-Familie, die Intra Metalloproteasen sind, regeln unter anderem Cholesterin-Biosynthese und Stress-Reaktionen in Bakterien. Die verschiedenen intramembranären Protease Familien evolutionär und mechanistisch nicht verwandten, aber es gibt klare gemeinsame funktionale Themen, die sie verbinden. Rauten sind vielleicht die am besten charakterisierten Klasse.

Geschichte der rautenförmigen Entdeckung

Rauten wurden zunächst nach einer Mutation in der Taufliege Drosophila benannt, in einem berühmten genetischen Bildschirm, der auf einen Nobelpreis für Christiane Nüsslein-Volhard und Eric Wieschaus führte entdeckt. In diesem Bildschirm finden sie eine Reihe von Mutanten mit ähnlichen Phänotypen: 'spitz' embryonalen Kopf Skelette. Sie nannten sie einander mit einem spitzen-Themen-Namen - einer rautenförmigen war. Genetische Analyse später gezeigt, daß diese Gruppe von Genen, die Mitglieder der epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-Signalwegs, und das Rhomboid war nötig, um das Signal, das den EGF-Rezeptor aktiviert, zu erzeugen. Die molekulare Funktion Rhomboid dauerte etwas länger, zu entwirren, sondern eine Kombination der Genetik und molekularen Techniken führten zu der Entdeckung, dass Drosophila Rhomboid und andere Mitglieder der Familie waren die ersten bekannten Intra Serinproteasen.

Biologische Rolle von Rauten

Rauten wurden zunächst als Proteasen, die EGF-Rezeptor-Signalisierung in Drosophila zu regulieren entdeckt. Durch Lösen der extrazellulären Domäne des Wachstumsfaktor-Spitz, von seiner Transmembranvorläufer, rautenförmig Trigger signalisieren. Seitdem wurden viele andere wichtige biologische Funktionen vorgeschlagen.

  • Obgleich weniger gut als in Drosophila hergestellt ist, gibt es einige Hinweise, dass Rauten in Wachstumsfaktor-Signalisierung in Säugetieren, einschließlich Menschen, zu beteiligen. Sie haben auch in Ephrin-Signalisierung und die Spaltung der antikoagulierenden Proteins Thrombomodulin gebracht.
  • Alle Eukaryoten eine mitochondriale rhomboid. In Hefe dies gezeigt wurde, dass die Funktion der Mitochondrien und Morphologie durch Regulieren der Membranfusion über die Spaltung eines dynamin-ähnliche GTPase genannt Mgm1p das Ortholog menschlicher OPA1 steuern. In Drosophila, die mitochondriale Rhomboid regelt auch mitochondriale Membranfusion. Bei Säugetieren ist auch die Funktion der Mitochondrien in Mutanten von PARL, der mitochondrialen rhomboid gestört, aber der Funktionsumfang ist komplexer. PARL regelt den Umbau des mitochondrialen Cristae wird Zelltod und Stoffwechsel beteiligt, und es gibt immer mehr Beweise einer wichtigen Rolle bei der Parkinson-Krankheit;
  • Apicomplexan Parasiten wie Plasmodium und Toxoplasma erscheinen Rauten verwenden, um Zelloberflächenproteine, die in der Host-Invasionsprozess teilnehmen zu spalten; sie haben auch in der Pathogenität andere Parasiten in Verbindung gebracht;
  • Rhomboid in den gram-negativen Bakteriums Providencia stuartii ist für die Funktion des Doppel Arginin Proteintranslokation Maschinen erforderlich.

Struktur und Enzymfunktion von Rauten

Rauten waren die ersten Intra Proteasen, für die eine hochauflösende Kristallstruktur wurde gelöst. Diese Strukturen bestätigt Vorhersagen, die Rauten haben einen Kern sechs Transmembrandomänen-Struktur ist und daß die katalytische Stelle hängt von Serin und Histidin katalytische Dyade. Die Struktur auch erläutert, wie eine proteolytische Reaktion, die Wassermoleküle benötigt, können in der hydrophoben Umgebung einer Lipid-Doppelschicht auftreten: eine der zentralen Geheimnisse des Intra Proteasen. Die katalytische Stelle wurde gezeigt, dass eine hydrophile Vertiefung, aus der Lipid-Doppelschicht durch umgebende Membrandomänen geschützt werden.

Ein Bereich, der Unsicherheit ist der Weg, auf dem die Substrate erhalten Sie Zugriff auf die rautenförmigen aktiven Zentrum. Obwohl Substrate wurden zunächst zwischen Transmembran-Domänen 1 und 3 geben vorgeschlagen, jetzt Beweise unterstützt nachdrücklich eine alternative Zugangspunkt, zwischen den Transmembrandomänen 2 und 5.

Rhomboid Spezifität

Rauten nicht spalten alle Transmembrandomänen. In der Tat sind sie hochspezifisch und mit einer begrenzten Anzahl von Substraten. Die meisten natürlichen Rhomboid Substrate bisher bekannten sind Typ-1-Single Transmembranproteine, mit ihren Aminotermini in der luminalen / extrazellulären Raum. Allerdings schlug neuere Studien, dass Typ-2-Membranprotein, oder sogar Multimembranproteine ​​konnten als rautenförmigen Substrate handeln. Die Spezifität der Rauten zugrunde liegt, ihre Fähigkeit, Funktionen in einer Vielzahl biologischer Prozesse zu steuern und im Gegenzug, zu verstehen, was macht eine besondere Transmembran-Domäne in eine rautenförmige Substrat kann Licht auf rautenförmigen Funktion in verschiedenen Zusammenhängen zu vergießen.

Erste Arbeiten zeigten, dass Rauten erkennen Instabilität des Transmembran-alpha-Helix als Hauptsubstrat Determinante. In jüngerer Zeit eine primäre Sequenzmotiv in oder unmittelbar benachbart zu der Transmembran-Domäne ist gezeigt worden, den Himmelserkennung Determinante einer Vielzahl von rautenförmigen Substraten. Diese Erkennungsmotiv leitet, wo das Substrat gespalten wird. Dies kann entweder in der Transmembran-Domäne oder gerade außerhalb der Membran auftreten. Nur im ersten Fall sind die Helix destabilisiert Resten notwendig. Obwohl die Struktur eines Rhomboids / Substrat-Komplexes wurde noch nicht gelöst ist, ist eine neue Struktur des Enzyms im Komplex mit einem Mechanismus-basierter Inhibitor im Einklang mit dem gegenwärtigen Verständnis des Rhomboid Spezifität.

In einigen Gram-negative Bakterien, einschließlich Shewanella und Vibrio, bis zu dreizehn Proteine ​​Proteine ​​mit GlyGly-CTERM, einer C-terminalen Homologiedomäne, die aus einem Glycin-reiches Motiv, einer stark hydrophoben Transmembran-Helix und einem Cluster basischer Reste . Diese Domain scheint die Erkennungssequenz für rhombosortase, ein Zweig der Rautenproteasefamilie beschränkt sich auf nur diejenigen Bakterien mit der GlyGly-CTERM Domäne sein.

Medizinische Bedeutung Rauten

Die Vielfalt biologischer Funktionen bereits bekannt, auf Rauten abhängen wird erkennbar, welche Rauten spielen eine Rolle in einer Vielzahl, wenn Erkrankungen wie Krebs, Parasiteninfektion und Diabetes reflektiert. Es ist wichtig zu beachten Sie jedoch, dass es keinen Fall noch eingesetzt, wo eine genaue medizinische Bedeutung vollständig validiert wird.

Keine Drogen, die rautenförmigen Aktivität modulieren noch berichtet worden, obwohl eine kürzlich durchgeführte Studie hat kleines Molekül, Mechanismus-basierte Inhibitoren, die eine Grundlage für die künftige Entwicklung von Arzneimitteln liefern könnten identifiziert.

Die rauten wie eine Familie

Rhomboid Proteasen scheinen in Eukaryoten und die überwiegende Mehrheit von Prokaryoten konserviert werden. Die bioinformatische Analyse verdeutlicht, dass einige Mitglieder der Rauten Familie fehlt die Aminosäurereste, die für die Proteolyse, was bedeutet, dass sie Substrate nicht spalten kann. Diese 'pseudoproteases' umfassen eine Unterfamilie, die die iRhoms benannt haben. iRhoms können die ER assoziierten Abbau von EGF-Rezeptor-Liganden zu fördern. Drosophila Dies liefert einen Mechanismus zur Regelung EGF-Rezeptor-Aktivität im Gehirn. Diese unerwartete Mechanismus impliziert, dass die grundlegenden zellulären Qualitätskontrolle Mechanismus wird durch multizellulären Organismen genutzt Signalisierung zwischen den Zellen zu regulieren.

Die phylogenetische Analyse zeigt, dass Rauten sind in der Tat Mitglieder einer größeren Rhomboid-like-Superfamilie oder Clan, der die Derlin Proteine, auch in ERAD beteiligt enthält.

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