Siglec-

Maria Feierbach Kann 13, 2016 S 10 0
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Siglecs sind Zelloberflächenproteine, die Sialinsäure binden. Sie werden hauptsächlich auf der Oberfläche von Immunzellen zu finden sind und eine Teilmenge der I-Typ-Lectinen. Es gibt 14 verschiedene Säugetier Siglecs, Bereitstellen eines Arrays von verschiedenen Funktionen, basierend auf Zelloberflächenrezeptor-Ligand-Wechselwirkungen.

Geschichte

Die erste beschriebene Kandidaten Siglec war Sialoadhesin ein Lektin-ähnliche Adhäsionsprotein auf Makrophagen. Parallele Studien von Ajit Varki und Kollegen auf der zuvor geklont CD22 zeigte direkter Beweis für Sialinsäure Anerkennung. Die nachfolgende Klonierung Sialoadhesin von Crocker zeigte Homologie zu CD22, CD33 und Myelin-assoziiertes Glykoprotein, was zu dem Vorschlag für eine Familie von "Sialoadhesins". Varki dann vorgeschlagen, den Begriff Siglec als bessere Alternative und als Teilmenge der I-Typ-Lectinen. Diese Nomenklatur wurde vereinbart und wurde von fast allen Forschern arbeiten an dieser Moleküle Mehrere zusätzliche Siglecs beim Menschen, die in der Struktur mit CD33 sehr ähnlich sind und so identifiziert worden übernommen werden gemeinsam als "CD33 bezogenen Siglecs" bezeichnet. Weitere Siglecs wurden identifiziert, einschließlich Siglec-14 und Siglec-15. Einige Siglecs absolut zwischen Mäusen und Menschen einschließlich Sialoadhesin, CD22, MAG und Siglec-15 erhalten. Andere wie Siglec-5 und Siglec-9 haben Homologe bei Mäusen und Ratten. Menschen haben eine höhere Anzahl von Siglecs als Mäuse und so das Nummerierungssystem wurde auf den menschlichen Proteinen.

Struktur

Siglecs sind Typ I-Transmembranproteine, wo die NH3-Terminus ist in den extrazellulären Raum und die COO-Terminus cytosolischen. Jedes Siglec enthält eine N-terminale V-Immunglobulindomäne, die als die Bindungsrezeptor-Sialinsäure handelt. Diese Lektine werden in die Gruppe von I-Typ-Lektine gelegt, weil der Lectin-Domäne ein Immunglobulin fache. Alle Siglecs werden von der Zelloberfläche durch C2-Typ Ig-Domänen, die keine Bindungsaktivität haben erweitert. Siglecs unterscheiden sich in der Anzahl dieser C2-Typ-Domänen. Da diese Proteine ​​enthalten Ig-Domänen, sie sind Mitglieder der Immunglobulin-Superfamilie.

Die meisten Siglecs wie CD22 und dem CD33-verwandten Familie, enthalten ITIMs in ihren cytosolischen Region. Diese wirken auf herunterregulieren Signalwege mit Phosphorylierung, wie die von ITAMs induziert. Einige jedoch, wie Siglec-14 enthalten positive Aminosäurereste, die Dock ITAM enthaltenden Adapterproteine ​​wie DAP12 helfen.

Ligandenbindung

Aufgrund der sauren Natur von Sialinsäure enthalten Siglec aktiven Stellen ein konserviertes Arginin-Rest, der bei physiologischem pH positiv geladen ist. Diese Aminosäure bildet Salzbrücken mit der Carboxylgruppe des Zuckerrests. Dies ist am besten in Sialoadhesin, wobei Arginin an Position 97 Formen Salzbrücken mit der COO-Gruppe der Sialinsäure zu sehen ist, eine stabile Interaktion. Jedes Lectin-Domäne ist spezifisch für die Bindung, die Sialinsäure eine Verbindung mit dem Glycan. Sialinsäure enthält zahlreiche Hydroxylgruppen, die bei der Bildung von glycosidischen Bindungen beteiligt sein können. Esten Sialinsäuren über die 2, 3, 6 und gelegentlich 8 Hydroxylgruppen in einer α anomere Konfiguration gebunden. Die Spezifität jedes Siglec ist wegen der unterschiedlichen chemischen Wechselwirkungen zwischen den Zuckerliganden und Siglec- Aminosäuren. Der räumlichen Position der einzelnen Gruppen auf dem Zucker und dem Protein Aminosäuren beeinflusst die Sialinsäure Bindung an die jeweils Siglec bindet. B. Sialoadhesin bevorzugt bindet α2,3 Bindungen über α2,6 Bindungen.

Funktion

Die primäre Funktion ist es, Siglecs Glykanen enthält Sialsäuren binden. Diese Rezeptor-Glykan Wechselwirkungen können bei der Zelladhäsion, Zellsignalisierung und andere verwendet werden. Die Funktion Siglecs an ihrer zellulären Verteilung begrenzt. Beispielsweise wird MAG nur Oligodendrozyten und Schwann-Zellen gefunden, während Sialoadhesin an Makrophagen lokalisiert gefunden.

Die meisten Siglecs sind kurz und nicht weit von der Zelloberfläche zu verlängern. Dies verhindert, dass die meisten Siglecs Bindung an andere Zellen, wie Säugerzellen in sialinsäurehaltigen Glykane bedeckt. Dies bedeutet, dass die Mehrzahl der Siglecs nur Liganden binden an die Oberfläche der gleichen Zelle, sogenannte cis -Liganden, wie sie durch Glycane auf derselben Zelle "überschwemmt" werden. Eine Ausnahme ist die Sialoadhesin 16 C2-Ig-Domänen, wodurch eine lang gestreckte Protein so dass sie transLigaNden, dh Liganden auf andere Zellen gefunden binden enthält. Andere, wie MAG, haben auch gezeigt, dass trans-Liganden binden.

Signalgebung

Aufgrund ihrer ITIM haltigen zytoplasmatischen Regionen, die meisten Siglecs stören zellulären Signal, hemmende Immunzellaktivierung. Sobald an ihre Liganden gebunden ist, Siglecs rekrutieren inhibitorischen Proteine ​​wie SHP Phosphatasen über ihre ITIM-Domänen. Das Tyrosin im ITIM enthaltenen phosphoryliert nach Ligandenbindung und wirkt als Andockstelle für die SH2-Domäne-enthaltenden Proteine ​​wie SHP Phosphatasen. Dies führt zu de-Phosphorylierung von zellulären Proteinen, die Herabregulierung aktivierende Signalwege.

Beispiele für negativ Signalisierung:

  • CD22 auf B-Zellen gefunden. B-Zellen werden aktiviert, wenn die B-Zellen-Rezeptor bindet an seinen zugehörigen Liganden. Sobald der BCR an seinen Liganden gebunden ist, der Rezeptor auto-phosphoryliert seiner cytoplasmatischen Region. Dies führt zu einer Phosphorylierung der drei ITIMs in CD22 die cytoplasmatischen Schwanz, was zur Rekrutierung von SHP-1, die sich negativ BCR-basierte Zellaktivierung reguliert. Dies schafft eine Aktivierungsschwelle für B-Zellaktivierung, wodurch transiente Aktivierung von B-Zellen verhindert. CD22 Hemmung der BCR-Signalisierung wurde ursprünglich angenommen, dass Sialinsäure-bindenden unabhängige, aber Hinweise darauf, α2,6 Sialinsäure-Liganden sind für die Hemmung erforderlich.
  • Siglec-7 ist auf natürlichen Killerzellen gefunden. Siglec--7 führt zu zellulären Inaktivierung einmal seine sialinsäurehaltigen zugehörigen Liganden gebunden ist und in der Hochpegel auf NK Zelloberflächen gefunden. Es ist in der Zell-Zell-Kontakte verwendet wird, die Bindung an sialylierte Glycane auf Zielzellen führt zu einer Hemmung der NK-Zell-abhängige Abtötung der Zielzelle. Säugerzellen einen hohen Gehalt an Sialinsäure und so, wenn NK-Zellen binden, so genannten "Self-Zellen", sie nicht aktiviert werden und nicht zu töten Wirtszellen.

Siglec--14 enthält einen Argininrest in seiner Transmembranregion. Dieses bindet an die ITAM haltigen DAP10 und DAP12 Proteinen. Wenn an seinen Liganden gebunden ist, Siglec-14 führt zur Aktivierung von zellulären Signalwegen über die DAP10 und DAP12-Proteine. Diese Proteine ​​hochregulieren Phosphorylierungskaskaden mit zahlreichen zellulären Proteinen, was zu Zellaktivierung. Siglec-14 wird zur Zusammenarbeit lokalisieren, mit Siglec-5, und wie dieses Proteins die zelluläre Signalwege, koordinieren gegenüberliegenden Funktionen in Immunzellen.

Phagozytose und Haft

Siglecs, die trans-Liganden, wie Sialoadhesin binden können, ermöglichen die Zell-Zell-Interaktionen stattfinden soll. Diese Glycan-Siglec Interaktionen ermöglichen Zellen aneinander binden, so dass Signalübertragung in einigen Fällen oder in dem Fall von Sialoadhesin, pathogen-Aufnahme. Sialoadhesin Schen Funktion war ursprünglich gedacht, um die Bindung an rote Blutkörperchen wichtig zu sein. Sialoadhesin fehlt eine cytosolische ITIM oder eine positive Rückstand ITAM haltige Adapter binden und so wird vermutet, nicht zu beeinflussen Signalisierung. Studien zeigen, dass dieses Protein in Phagocytose von Bakterien, die hoch sialylierte enthalten Glycanstrukturen wie das Lipopolysaccharid von Neisseria meningitidis beteiligt ist. Die Bindung an diesen Strukturen ermöglicht die Makrophagen, diese Bakterien phagozytieren, Löschen des Systems von Krankheitserregern.

Siglec--7 ist auch bei der Bindung an Pathogene wie Campylobacter jejuni eingesetzt. Dies geschieht in einem Sialinsäure-abhängigen Weise und bringt NK-Zellen und Monozyten, bei denen Siglec-7 exprimiert wird, in Kontakt mit diesen Bakterien. Die NK-Zelle ist dann in der Lage, diese fremde Erreger zu töten.

Knock-out-Studien

Knockout-Studien werden oft verwendet, um die Funktion Proteine ​​innerhalb einer Zelle aufzudecken. Mäuse werden häufig verwendet, da sie orthologen Proteine ​​von uns, oder extrem ähnlich Homologen zum Ausdruck bringen.

Einige Beispiele von Knock-out-Siglecs umfassen:

  • CD22: Walker & amp; Smith führte Experimente mit CD22-Knock-outs und Deletionsmutanten zu CD22 die Funktion zu erkennen. Diese mutierten B-Zellen nicht folgern jede Autoimmunerkrankung, aber sie haben sehen eine erhöhte Produktion von Autoantikörpern durch das Fehlen von BCR Signalisierungs Hemmung, üblicherweise durch CD22 durchgeführt. Autoantikörper sind spezifisch für Selbstproteine ​​und kann zu Schäden in der Host führen. CD22 ist in der Regel durch Lipopolysaccharid Bindung an Toll-like Rezeptoren hochreguliert. Die mutierten B-Zellen können nicht bis zu regulieren das mutierte Protein und so zu überempfindlicher in Gegenwart von Lipopolysacchariden. Dies bedeutet, dass die B-Zellen überproduziert Antikörper bei Antikörpern normalerweise nicht hergestellt worden.
  • MAG auf Zellen, die Myelinscheiden der Umgebung von Neuronen bilden ausgedrückt. MAG bindet an sialylierte Liganden an das Neuron. Knock-out des MAG im peripheren Nervensystems führt zu einer verminderten Myelinisierung von Neuronen. Knock-out des MAG im zentralen Nervensystem von Mäusen anscheinend nicht Myelinisierung beeinflussen, aber die Wechselwirkung zwischen dem Myelin und dem Neuron ist mit dem Alter verschlechtern. Dies führt zu neurologischen Defekten wie das Aktionspotential kann nicht so schnell passieren über die gesamte Länge des Axons während nerual Stimulation. Entfernen des Liganden für MAG, durch Klopfen-out die GalNAc-Transferase-Gen für die Ligandenbildung erforderlich ist, hat ähnliche Effekte wie die des MAG-Knockout-Mäuse

Menschen Siglecs

Diese Tabelle enthält eine kurze Übersicht über die zelluläre Verteilung eines jeden Menschen Siglec; jeweils die Bindung Spezifität hat für Sialinsäure-Bindung; die Anzahl der C2-Ig-Domänen enthält; und ob es ein ITIM oder eine positive Rückstand ITAM haltige Adapterproteine ​​binden enthält. Die Siglecs kursiv zwischen Mensch und Maus konserviert. Referenzen in den Spaltenüberschriften entsprechen aller in dieser Spalte angezeigten Informationen, es sei denn, andere Referenzen werden angezeigt. Siglec-12-Informationen werden von nur referenziert, ohne die Verknüpfung Spezifität.

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